ยีน (DNA) อยู่ในโครโมโซม Chromosomes รหัสทางพันธุกรรมของคุณ

youtube.com

เภสัชพันธุศาสตร์ศาสตร์ใหม่ในการรักษาโรคPharmacogeneticsandPharmacogenomics

จากโครงการศึกษาจีโนมมนุษย์ (human genome project) ที่สิ้นสุดลงในปี ค.ศ. 2003ทำให้ความรู้เรื่องยีนที่มีความเกี่ยวข้องกับพยาธิกำเนิดระดับโมเลกุลและยีนก่อความเสี่ยงต่อโรคมีมากขึ้นความรู้ดังกล่าวจะเป็นประโยชน์โดยตรงต่อการรักษาโรคในเวชปฏิบัติและนำไปสู่การพัฒนาวิธีการรักษาโรคที่จำเพาะตามพื้นฐานทางพันธุกรรมของแต่ละบุคคลข้อมูลความรู้จำนวนมหาศาลที่ได้จากโครงการศึกษาจีโนมมนุษย์ทำให้เกิดศาสตร์ใหม่ขึ้นที่มีชื่อลงท้ายด้วย “-OMICS” เช่น transcriptomics, proteomics, metabolomic,phenomics, bioinformatics, pharmacogenomics เป็นต้นเภสัชพันธุศาสตร์ (pharmacogenetics หรือpharmacogenomics) เป็นศาสตร์แขนงหนึ่งที่ได้รับความสนใจอย่างมากในปัจจุบันเป็นการศึกษาความหลากหลายของยีนมนุษย์ที่มีความเกี่ยวข้องกับกระบวนการต่างๆในร่างกาย ซึ่งจะช่วยพยากรณ์ความเสี่ยงต่อการเกิดโรคในแต่ละบุคคล การป้องกันโรคการตอบสนองต่อยา การเลือกใช้ยาและขนาดยาที่เหมาะสม การค้นหายาใหม่ การพัฒนายาใหม่และการค้นหายาขนานใหม่ที่เหมาะสมเฉพาะกลุ่มประชากรซึ่งสิ่งเหล่านี้มาจากองค์ความรู้พื้นฐานว่ามนุษย์แต่ละคนมีความแตกต่างของรหัสดีเอ็นเอในยีนที่เกี่ยวข้องกับการเกิดโรคยีนที่เกี่ยวข้องกับการออกฤทธิ์ของยาหรือเภสัชพลศาสตร์และยีนที่เกี่ยวข้องกับเภสัชจลนศาสตร์การทราบความแตกต่างเหล่านี้โดยละเอียดย่อมจะนำไปสู่การเลือกใช้ยาตามความเหมาะสมกับโรคสาเหตุของโรค การเลือกขนาดยาที่เหมาะสม เพื่อให้เกิดประโยชน์ในการรักษาสูงสุด และลดอาการอันไม่พึงประสงค์จากการใช้ยากับผู้ป่วยแต่ละรายไม่เพียงแพทย์เท่านั้นที่ต้องมีการปรับตัวให้ทันกับความก้าวหน้าที่เกิดขึ้นบุคลากรอื่นๆ ทางสาธารณสุข นักวิจัยสาขาต่างๆจำเป็นต้องอาศัยความรู้บูรณาการในศาสตร์แต่ละแขนง มาประยุกต์ใช้ในงานด้านต่างๆ ในการดูแลผู้ป่วยในเวชปฏิบัติเพื่อให้ได้มาซึ่งองค์ความรู้ที่จำเพาะของลักษณะทางพันธุกรรมในเชิงลึกจนนำไปประยุกต์ใช้ในเวชปฏิบัติได้ในผู้ป่วยแต่ละรายได้ 

ความหลากหลายทางพันธุกรรมระหว่างปัจเจกบุคคล (genetic polymorphisms)

โครงการศึกษาจีโนมมนุษย์เป็นโครงการที่เกิดขึ้นโดยอาศัยความร่วมมือของหลายประเทศเพื่อให้ได้ข้อมูลเกี่ยวกับแผนที่ยีนหรือจีโนมมนุษย์ (genomic map) โดยหวังว่าความรู้ดังกล่าวจะนำไปสู่ความเข้าใจถึงผลของยีนที่เกี่ยวข้องกับการเกิดโรคทางพันธุกรรมในแบบโรคยีนเดี่ยว(single gene disorder), โรคพันธุกรรมชนิดพหุปัจจัย(multi-factorial genetic diseases) รวมถึงปฏิกิริยาตอบสนองต่อยาที่แตกต่างกันมนุษย์ไม่ว่าจะเป็นเชื้อชาติไหนก็ตามย่อมมีรหัสแห่งชีวิตที่เป็นลําดับเบสในดีเอ็นเอเหมือนกันทุกคนจะแตกต่างกันบ้างก็เพียงร้อยละ 0.1 ของลําดับเบสทั้งหมดในจีโนมเท่านั้น อย่างไรก็ดีเมื่อคิดเป็นตัวเลขแล้ว จํานวนที่แตกต่างนี้นับว่ามหาศาลกล่าวคือเป็นล้านเบสความแตกต่างทางพันธุกรรมนี้เองที่ทําให้มนุษย์ทุกคนมีเอกลักษณ์ที่เป็นของตนเองไม่มีทางเหมือนกับมนุษย์คนใดในโลกยกเว้นแต่ว่าผู้นั้นจะมีฝาแฝดที่เป็นไข่ใบเดียวกัน (monozygotic twin) ความแตกต่างในลำดับเบสภายในยีนเพียงหนึ่งตำแหน่งอาจส่งผลถึงการแสดงออกของยีนปริมาณและการทำงานของโปรตีน ที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อยา

พันธุกรรมกับความแตกต่างของปัจจัยทางเภสัชศาสตร์

การศึกษาเกี่ยวกับความแตกต่างหลากหลายของยีนในเวชปฏิบัติจะเน้นเกี่ยวกับการศึกษาผลต่อการเกิดโรคและต่อการออกฤทธิ์ของยาขณะนี้เป็นที่ทราบแน่ชัดแล้วว่าความแตกต่างทางเภสัชพันธุศาสตร์ทั้งหมดเป็นผลประกอบขึ้นจากยีนเดี่ยว(monogenic) หรือยีนหลายยีน(ที่เรียกว่า polygenic) หรือยีนกับสิ่งแวดล้อม(ที่เรียกว่า multifactorial) กล่าวได้ว่ายีนเกือบทุกยีนในจีโนมมนุษย์เกี่ยวข้องกับยาโดยที่ยาและเมตะบอไลต์ของยาสามารถมีปฏิสัมพันธ์กับผลผลิตของกลุ่มยีนที่เกี่ยวข้องกับปัจจัยทางเภสัชศาสตร์ซึ่งแบ่งออกได้เป็น 2 กลุ่ม คือ

ความแปรผันหลากหลายทางพันธุกรรมของยีนที่กำหนดปัจจัยทางด้านเภสัชจลนศาสตร์ได้แก่ ยีนที่เกี่ยวข้องกับการดูดซึมยายีนของเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการทำลายยาซึ่งทำให้เกิดความแตกต่างในกระบวนการเมตาบอลิสมของยาส่งผลให้มีระดับยาสูงหรือต่ำในเลือดแตกต่างกันในแต่ละบุคคล

ความแปรผันหลากหลายทางพันธุกรรมของยีนที่กำหนดปัจจัยทางด้านเภสัชพลศาสตร์ได้แก่ ยีนที่เกี่ยวข้องกับการเกิดโรค ยีนที่เป็นรหัสของโปรตีนตัวรับ (receptors)ทำให้เกิดความแตกต่างในการตอบสนองต่อยาการดื้อยา การแพ้ยา การพยากรณ์โรค (prognosis) ส่งผลให้การตอบสนองต่อยาหรืออาการไม่พึงประสงค์ของผู้ป่วยในแต่ละรายไม่เหมือนกัน

รูปแบบของการศึกษาทางเภสัชพันธุศาสตร์นั้นคือการศึกษาความสัมพันธ์ของลักษณะทางพันธุกรรมกับการตอบสนองต่อยาและความโน้มเอียงต่อการเกิดโรคทั้งที่เป็นแบบยีนเดี่ยวหรือหลายยีนร่วมกัน ซึ่งมีรูปแบบได้หลายรูปแบบ

 ความหลากหลายทางพันธุกรรมของยีนในวิถีเมตาบอลิสมของยา

 จุดประสงค์ของการให้ยาสำหรับรักษาผู้ป่วยก็คือ ให้ยาอยู่ในเลือดในระดับที่พอเหมาะถ้าระดับยาต่ำไปการรักษาก็จะล้มเหลว แต่ถ้าสูงไปก็อาจเป็นพิษและเกิดปฏิกิริยาอันไม่พึงประสงค์จากยาได้ยาจะให้ผลการตอบสนองเมื่อไปถึงตำแหน่งที่ออกฤทธิ์ซึ่งขึ้นอยู่กับคุณสมบัติทางเคมีกายภาพของยา ได้แก่ ขนาดโมเลกุล อัตราการแตกตัวและคุณสมบัติการละลายของยาที่จะส่งผลต่อการดูดซึมเข้าสู่กระแสเลือดการกระจายตัวไปยังตำแหน่งที่ออกฤทธิ์ในขณะเดียวกันยาจะถูกเปลี่ยนแปลงโครงสร้างโมเลกุลด้วยระบบเอนไซม์ในตับซึ่งจะทำให้ยาถูกเปลี่ยนแปลงได้เป็น 3 แบบ คือ 1.ยามีฤทธิ์แรงขึ้นหรือการเปลี่ยนยาในรูปแบบ prodrug ให้เป็นactive drug2. ทำให้ยาหมดฤทธิ์ (inactivemetabolites) และ 3. ยาเปลี่ยนอยู่ในรูปเป็นสารที่ละลายน้ำได้ง่ายและสะดวกในการขับถ่ายยาออกทางไต  ดังนั้นหากมนุษย์มียีนในการสร้างเอ็นไซม์ที่ตับแตกต่างกันฤทธิ์ของยาตัวเดียวกันจึงอาจให้ผลที่ไม่เท่ากันในแต่ละบุคคลได้

 เภสัชพันธุศาสตร์กับรูปแบบการรักษาโรคในอนาคต

ความรู้เรื่องเภสัชพันธุศาสตร์ช่วยให้ตระหนักว่าการใช้ยาอย่างเหมาะสมและปลอดภัยและให้ผลการรักษาที่ดีนั้นต้องคำนึงถึงปัจจัยทางพันธุกรรมในการตอบสนองต่อยาด้วย การศึกษาด้านเภสัชพันธุศาสตร์นำไปสู่การค้นพบยาใหม่และช่วยในการออกแบบยาใหม่เพื่อป้องกันปฏิกิริยาอันไม่พึงประสงค์เป็นที่คาดกันว่าในที่สุดแล้ว การกำหนดขนาดยาที่ใช้ และความถี่ของการให้ยาอาจจะต้องอาศัยการตรวจทางพันธุศาสตร์ของผู้ป่วยมากกว่าการติดตามตรวจระดับยาในเลือดหรือต้องรอให้เกิดผลอันไม่พึงประสงค์จากยาขึ้นเสียก่อนความรู้เรื่องเภสัชพันธุศาสตร์เอื้ออำนวยให้มีความเป็นไปได้ในการใช้ยาอย่างจำเพาะเจาะจงและให้เหมาะกับลักษณะทางพันธุกรรมของแต่ละบุคคลสำหรับในประเทศไทยนั้นการใช้เภสัชพันธุศาสตร์ในการให้ยายังคงเป็นของใหม่และต้องระมัดระวังเพราะข้อมูลการตอบสนองของยาเป็นการศึกษาในกลุ่มประเทศตะวันตกซึ่งเป็นคนละชาติพันธุ์กับคนไทยหรือคนเอเซียพบว่ารายการของยาที่ได้รับการอนุมัติก่อนหน้านี้โดยสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาประเทศสหรัฐอเมริกา(US FDA) นั้นไม่สามารถใช้ได้ในทันทีในบางประเทศซึ่งต้องมีการศึกษาทางคลินิกเพื่อยืนยันปัจจัยทางพันธุกรรมที่มีผลต่อการตอบสนองต่อยาในชาติพันธุ์นั้นvudmuนอกจากนี้ควรตระหนักถึงผลกระทบทางจริยธรรมกฎหมาย และสังคมที่อาจเกิดขึ้นอย่างระมัดระวังซึ่งจำเป็นอย่างยิ่งที่จะต้องมีการกำหนดแนวทางในการปฏิบัติอย่างรัดกุมเนื่องจากการตรวจทางพันธุศาสตร์เป็นการทราบข้อมูลที่เป็นส่วนตัวของผู้ป่วย 

เวชปฏิบัติแนวใหม่ที่เกิดจากความก้าวหน้าทางด้านเภสัชพันธุศาสตร์ได้เปลี่ยนแปลงรูปแบบการรักษาโรคในเวชปฏิบัติที่เกิดขึ้นแล้วในต่างประเทศและในประเทศไทยมีตัวอย่างดังนี้ คือ

มีการตรวจลักษณะทางพันธุกรรมเพื่อประเมินผลดีและผลเสียก่อนจะพิจารณาให้ยากับผู้ป่วย โดยใช้ชุดตรวจลักษณะทางพันธุกรรมของเอนไซม์ CytochromeP450เพื่อลดอุบัติการณ์ของการเกิดอาการที่ไม่พึงประสงค์ก่อนผู้ป่วยจะได้รับยา

มีการฝึกอบรมบุคลากรทางการแพทย์ให้มีความชำนาญเฉพาะในสาขาเภสัชพันธุศาสตร์และ มีการพัฒนางานวิจัยพันธุศาสตร์คลินิกที่เกี่ยวข้องกับความสัมพันธ์ของอัลลีลของยีนที่ส่งผลถึงการใช้ยา(genetic association study) และการวิจัยวิทยาศาสตร์พื้นฐานทางด้านพันธุศาสตร์มากขึ้น

มีการผลิตยาชนิดใหม่ที่มีประสิทธิภาพดีขึ้น โดยอาศัยองค์ความรู้ทางด้านพันธุกรรมที่จำเพาะกับผู้ที่มีลักษณะพันธุกรรมอย่างใดอย่างหนึ่ง

ขอบคุณผู้ค้นคว้าเรียบเรียง: อาจารย์ ดร.ภก.อนันต์ชัย อัศวเมฆิน ภาควิชาเภสัชวิทยาคณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล article/216/เภสัชพันธุศาสตร์ศาสตร์ใหม่ในการรักษาโรค http://www.pharmacy.mahidol.ac.th/th/knowledge/article/216/เภสัชพันธุศาสตร์ศาสตร์ใหม่ในการรักษาโรค(PharmacogeneticsandPharmacogenomics)/

เอกสารอ้างอิง

Robertson J.A., Brody B., Buchanan A., Kahn J., McPherson E.Pharmacogenetic challenges for the health care system. Health Affairs 2002;21:155-67.

Schillevoort I., de Boer A., van der Weide J., Steijns L.S.,Roos R.A., Jansen P.A., et al. Antipsychotic-induced extrapyramidal syndromesand cytochrome P450 2D6 genotype: a case-control study. Pharmacogenetics2002;12:235-40.

Steimer W., Potter J.M. Pharmacogenetic screening andtherapeutic drugs. Clinica Chimica Acta 2002;315:137-55.

Sundberg M.I., Oscarson M., Mclellan R.A. Polymorphism humancytochrome P450 enzymes: anopportunity for individualized drug treatment. TiPs 1999;20:342-9.

Tassaneeyakul W., Tawalee A., Tassaneeyakul W.,Kukongviriyapan V., Blaisdell J., Goldstein J.A., et al. Analysis of the CYP2C19polymorphism in a North-eastern Thai population. Pharmacogenetics 2002;12:221-5.

Wolf C.R., Smith G.Pharmacogenetics. British Medical Bulletin 1999;55:366